◎本報(bào)記者 趙漢斌

被稱為“情緒流感”的抑郁癥，正困擾著全球數(shù)億人。傳統(tǒng)治療方案要么起效緩慢，要么伴隨明顯副作用，讓無(wú)數(shù)患者在康復(fù)之路上舉步維艱。

前不久，北京腦科學(xué)與類腦研究所所長(zhǎng)羅敏敏牽頭的研究團(tuán)隊(duì)，在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》上發(fā)表研究成果，揭開(kāi)了腺苷信號(hào)通路作為氯胺酮、電休克療法快速抗抑郁的核心機(jī)制，并創(chuàng)新性地推出了無(wú)需吃藥打針的急性間歇性低氧干預(yù)新方案，為抑郁癥治療帶來(lái)革命性變革，尤其是給難治性抑郁癥患者帶來(lái)了新希望。

這一突破性研究如何揭示抗抑郁的核心密碼？新療法有哪些顛覆性創(chuàng)新？對(duì)大多數(shù)患者是否具有操作性和可及性？科技日?qǐng)?bào)記者專訪了團(tuán)隊(duì)主要成員。

破解腺苷“情緒開(kāi)關(guān)”密碼

作為快速抗抑郁的有效手段，氯胺酮和電休克療法的作用原理一直是學(xué)界未解之謎。

羅敏敏團(tuán)隊(duì)首次證實(shí)，大腦中主要參與能量代謝調(diào)節(jié)、睡眠—覺(jué)醒周期控制及神經(jīng)信號(hào)傳遞的大腦腺苷分子，是介導(dǎo)這兩種療法快速起效的關(guān)鍵“情緒開(kāi)關(guān)”。

“腺苷可以被看作大腦內(nèi)在的‘安全與鎮(zhèn)靜’系統(tǒng)，為應(yīng)對(duì)壓力和能量消耗而存在。”羅敏敏解釋，大腦神經(jīng)細(xì)胞的持續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)需要穩(wěn)定供能，而氯胺酮與電休克療法通過(guò)兩種不同路徑觸發(fā)腺苷信號(hào)通路——氯胺酮直接抑制線粒體這種“細(xì)胞能量工廠”，相當(dāng)于“節(jié)流”；電休克療法則讓神經(jīng)元過(guò)度興奮，短時(shí)間內(nèi)大量耗能，類似“增耗”。當(dāng)細(xì)胞感知到能量告急時(shí)，會(huì)釋放腺苷作為“低電量警報(bào)”，促使相關(guān)神經(jīng)環(huán)路放緩、休息，抑制與抑郁相關(guān)的異常神經(jīng)活動(dòng)，幫助大腦快速切換至穩(wěn)定平靜的狀態(tài)。

“發(fā)現(xiàn)這一機(jī)制，不僅為快速抗抑郁療法提供了統(tǒng)一、清晰的生物學(xué)機(jī)制，讓治療走向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)，還為新療法開(kāi)發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。”羅敏敏說(shuō)，明確腺苷為關(guān)鍵信號(hào)后，科研團(tuán)隊(duì)無(wú)需再依賴副作用較大的傳統(tǒng)方法，而是可以直接激活這一內(nèi)源性通路。這為開(kāi)發(fā)更安全的治療方案開(kāi)辟了新賽道。

創(chuàng)新研發(fā)低氧干預(yù)療法

基于腺苷信號(hào)通路的核心發(fā)現(xiàn)，研究團(tuán)隊(duì)研發(fā)出急性間歇性低氧干預(yù)療法，這種無(wú)創(chuàng)療法被形容為“像深呼吸一樣簡(jiǎn)單”。

在臨床試驗(yàn)中，受試者只需戴上特制面罩，設(shè)備會(huì)精確控制呼吸氣體，讓其經(jīng)歷數(shù)個(gè)“5分鐘低氧與5分鐘常氧”的循環(huán)。低氧階段的氧氣濃度將降至9%至11%，類似高原環(huán)境，隨后恢復(fù)正?？諝夤?yīng)。整個(gè)過(guò)程短暫、安全且完全可控。這種精準(zhǔn)的間歇性低氧刺激，可溫和誘導(dǎo)大腦自身釋放內(nèi)源性“鎮(zhèn)靜分子”腺苷，從而實(shí)現(xiàn)抗抑郁效果。

對(duì)于患者普遍關(guān)心的安全性問(wèn)題，羅敏敏說(shuō)，安全始終是科研團(tuán)隊(duì)的首要考量，院內(nèi)使用的設(shè)備配備了嚴(yán)密的監(jiān)控系統(tǒng)，可實(shí)時(shí)調(diào)控氧氣濃度并持續(xù)監(jiān)測(cè)血氧等關(guān)鍵指標(biāo)，確保治療過(guò)程萬(wàn)無(wú)一失。

在北京安定醫(yī)院開(kāi)展的臨床試驗(yàn)中，30多名難治性抑郁癥患者已參與其中。盡管初步觀察到部分患者出現(xiàn)明顯積極變化，但團(tuán)隊(duì)保持著科學(xué)的嚴(yán)謹(jǐn)態(tài)度。“這項(xiàng)研究采用隨機(jī)雙盲對(duì)照設(shè)計(jì)，患者和執(zhí)行醫(yī)生均不清楚干預(yù)的真實(shí)內(nèi)容，這是驗(yàn)證療效的‘金標(biāo)準(zhǔn)’。”論文第一作者、北京腦科學(xué)與類腦研究所博士后樂(lè)晨雨介紹，雖然初步數(shù)據(jù)令人鼓舞，但在試驗(yàn)完成、正式揭盲并進(jìn)行科學(xué)分析前，尚不能就療法的確切效果作出最終結(jié)論。

與此同時(shí)，團(tuán)隊(duì)還針對(duì)傳統(tǒng)療法的副作用痛點(diǎn)，開(kāi)發(fā)出低劑量無(wú)致幻性的氯胺酮衍生物。“氯胺酮就像同時(shí)打開(kāi)兩扇門(mén)的‘舊鑰匙’，一扇通往療效，另一扇則帶來(lái)致幻、成癮等風(fēng)險(xiǎn)。”論文共同通訊作者、中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所研究員王曉輝說(shuō)，研究發(fā)現(xiàn)抗抑郁的療效與副作用通路是可分離的，腺苷通路是打開(kāi)療效之門(mén)的關(guān)鍵，而副作用可能與其他靶點(diǎn)相關(guān)。團(tuán)隊(duì)新研發(fā)的氯胺酮衍生物，將以更低劑量精準(zhǔn)激活腺苷通路，大幅減少對(duì)其他靶點(diǎn)的影響，在保證快速起效的同時(shí)顯著提升了安全性。

精準(zhǔn)化治療是未來(lái)方向

抑郁癥的復(fù)雜性決定了單一治療方案難以適用于所有患者。羅敏敏認(rèn)為，未來(lái)抑郁癥治療將走向整合療法，結(jié)合心理、藥物、神經(jīng)調(diào)控等多種方式，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化與個(gè)體化治療。

針對(duì)不同病情的患者，團(tuán)隊(duì)勾勒出清晰治療藍(lán)圖。“對(duì)于輕中度患者，低氧干預(yù)或者新研發(fā)的藥物可以作為先導(dǎo)治療，迅速打開(kāi)一個(gè)‘治療窗口期’，讓患者有能力接受后續(xù)的心理與康復(fù)治療。”論文共同第一作者、北京腦科學(xué)與類腦研究所博士生王娜介紹。

而對(duì)于重度及難治性患者，研究團(tuán)隊(duì)提出的治療策略則是“快速破局，精準(zhǔn)修復(fù)”。除了優(yōu)化后的藥物和低氧療法，針對(duì)特定神經(jīng)環(huán)路的精準(zhǔn)神經(jīng)調(diào)控，如腦深部電刺激（DBS）乃至正在探索的基因治療，都可能發(fā)揮重要作用。

讓更多患者以可負(fù)擔(dān)的成本獲得安全有效的治療，是團(tuán)隊(duì)的核心目標(biāo)。“在藥物路徑方面，我們希望開(kāi)發(fā)的氯胺酮衍生物能成為口服便捷、可規(guī)?；a(chǎn)的日常用藥，長(zhǎng)期成本可控。”王曉輝介紹，在非藥物路徑上，間歇性低氧療法依托的設(shè)備成本可控，大小類似家用空氣凈化器，未來(lái)或可成為居家可用的無(wú)創(chuàng)輔助治療方案。

團(tuán)隊(duì)計(jì)劃在2026年推出低氧干預(yù)設(shè)備，但從基礎(chǔ)研究到患者在家可及，仍需突破兩大關(guān)鍵環(huán)節(jié)。“首先，必須通過(guò)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證明其安全有效，并獲得國(guó)家藥監(jiān)局的醫(yī)療器械審批；其次，要將設(shè)備工程化得足夠智能、安全、易用，并建立起明確的臨床指導(dǎo)規(guī)范。”羅敏敏說(shuō)。

羅敏敏認(rèn)為，未來(lái)10年抑郁癥治療的突破性進(jìn)展，除了藥物和器械的研發(fā)與轉(zhuǎn)化，最急需推進(jìn)的臨床轉(zhuǎn)化工作是開(kāi)發(fā)與腺苷通路相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物。“這不僅是為了預(yù)測(cè)療效，更是為了理解患者的治療異質(zhì)性——為什么不同患者對(duì)同一療法的反應(yīng)千差萬(wàn)別。”他認(rèn)為，一個(gè)可靠的生物學(xué)標(biāo)志物，能讓科研人員精準(zhǔn)篩選出對(duì)腺苷通路療法最敏感的患者，實(shí)現(xiàn)從“試錯(cuò)式治療”到“精準(zhǔn)精神醫(yī)學(xué)”的跨越，這才是抑郁癥治療最具變革潛力的方向，讓“呼吸之間抗抑郁”的創(chuàng)新模式有望惠及更多患者。

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